嫦娥科研速报｜一种减肥组合物及其制备方法和应用-获发明授权

专利名称：一种减肥组合物及其制备方法和应用

专利号：ZL 2022 1 0694607.9

专利摘要：本发明提供了一种对身体有益的含奥利司他的减肥药物组合物，该组合物表现出令人惊奇的减重效果，同时在患者身上观察不到明显的胃肠道不良反应和肝功能损伤，并且在其他类黄酮化合物与奥利司他组合中观察不到这种效应。

专利核心：奥利司他；七叶树皂苷；减重；减脂；肝功能

专利介绍：

一、技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种减肥组合物及其制备方法和应用。

二、背景技术

奥利司他(四氢脂抑素，THL)是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下所示：

奥利司他是一种强效、高选择性胃脂肪酶、胰酯酶抑制剂，可抑制胃肠道对摄入饮食中甘油三酯的水解，减少其水解产物甘油一酯、游离脂肪酸的吸收，促进能量负平衡而达到减重目的，是国家药品监督管理局批准的唯一OTC减肥药物，联合饮食干预可降低身体质量指数(bodymassindex，BMI)，并抑制减肥后体重反弹。

但是服用奥利司他引起的胃肠道不良反应是普遍的，另外，肝酶升高也是奥利司他的潜在不良反应，但奥利司他相关肝损伤及其用药过程中观察到的极罕见暴发性肝衰竭的发生机制尚不明确，可能与超敏反应有关，2010年中国国家食药监局发布的《关于修订奥利司他制剂说明书的通知》中增加了奥利司他可能有导致肝损害的内容。

目前，奥利司他引起的胃肠道不良反应得到了普遍的重视，如CN111228238A公开了采用低聚糖与奥利司他复配降低奥利司他所致漏油不良反应的发生率；CN108542903A公开了来源于茶叶的多酚类脂肪酶抑制剂与奥利司他联用能够减少奥利司他令人不愉快的胃肠副作用，缓解油斑、脂肪、油便等不良反应；CN106924270A公开了含奥利司他、白藜芦醇和低聚糖的减肥药物，该药物减肥效果显著优于奥利司他，且胃肠道反应发病率显著低于常规剂量的奥利司他。但是上述研究无一披露如何能够降低奥利司他潜在的肝功能损伤。

七叶树皂苷，又称为七叶皂素，为七叶树主要活性成分，其具有较高的药用价值，可用于治疗脑出血、脑水肿、呼吸系统疾病等，但未见其在减重方面的应用。

参考专利文献：①CN111228238A，含有奥利司他与低聚糖的药物组合物；②CN108542903A，一种含有奥利司他与植物来源脂肪酶抑制剂的药物组合物；③CN106924270A，一种含有奥利司他的具有减肥功能的药物组合物。

三、发明内容

旨在解决单服奥利司他存在的胃肠道反应及潜在的肝功能损伤风险，本发明提供一种含有奥利司他和七叶树皂苷的减肥组合物。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：一种含有奥利司他的减肥组合物，其包含奥利司他和七叶树皂苷。

本发明另一目的在于提供所述减肥组合物在制备减肥药物中的用途。

具体地，所述减肥药物显著降低超重肥胖患者的体重、体质量指数、体脂百分比；

具体地，所述减肥药物不引起患者肝损害，当患者服用药物后，患者肝功能指标与服用前无明显差异。相对的，服用其他类黄酮化合物与奥利司他的组合后，患者肝功能指标与服用前差异明显。上述肝功能指标包括：丙氨酸氨基转移酶ALT、总胆红素Tbil及天门冬氨酸氨基转移酶AST，这些功能指标能够直接显示肝功能的变化。

具体地，所述减肥药物降低奥利司他引起的胃肠道反应，这些胃肠道反应包括脂肪性大便、脂肪泻、腹痛、胃肠排气增多等。

本发明另一目的在于提供一种含有奥利司他的减肥药物，包含所述减肥组合物。所述减肥组合物在所述药物中可以作为主要或者唯一的功效成分存在。

四、发明优点

本发明提供了一种对身体有益的含奥利司他的减肥药物组合物，该组合物表现出令人惊奇的减重效果，同时在患者身上观察不到明显的胃肠道不良反应和肝功能损伤，并且在类黄酮化合物与奥利司他组合中观察不到这种效应。

五、实用性对照实验

实施例1：含有奥利司他胶囊剂制备(以1000粒计，g）

注：escin为七叶树皂苷，其中，除处方④使用的是β型的七叶树皂苷外，其余各组处方(①～③、⑥⑨)使用的均是α型的七叶树皂苷。

临床试验

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取原发性肥胖患者270例，随机分为9组，每组30例，年龄26～60岁，平均年龄42 .36±8.12岁，平均BMI(30 .25±3 .02)kg/m2。各组患者的性别，年龄、BMI等一般资料比较无统计学差异(P＞0.05)。

1.2 肥胖诊断标准

参考《中国成人肥胖症防治专家共识》中的辩证标准：(1)肥胖度＝[(实测体质量‑标准体质量)/标准体质量]×100％；成人标准体质量(kg)＝[身高(cm)‑100]×0 .9，以肥胖度＞20％为肥胖；(2)体质量指数(BMI)＝体质量(kg)/身高2(m2)，以BMI≥24kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖；(3)体脂百分比(F％)＝脂肪含量/体质量×100％，以男性＞25％为肥胖，女性＞30％为肥胖。

1.3 纳入标准

(1)符合《中国成人肥胖症防治专家共识》[5]的辨证标准；(2)超过标准体重＞20％，或BMI超过24kg/m2；(3)年龄25～70岁；(4)患者及家属签署知情同意书，本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求。

1.4 排除标准

(1)继发性肥胖；(2)合并糖尿病、高脂血症或心脏疾病者；(3)合并肝肾功能不全、精神疾病、全身感染性疾病；(4)过敏体质；(5)处于妊娠期或哺乳期女性。

1.5 治疗方法

各组患者对应给予相应药物，一粒/次，3次/d，餐时或餐后1h以内服用，连续治疗12周。

1.6 观察指标

1.6.1 体重、BMI及体脂百分比变化

1.6.2 不良反应

1.6.2.1 胃肠道副反应观察：

统计各组患者用药期间胃肠道不良反应情况，如脂肪性大便、脂肪泻、腹痛、胃肠排气增多。不良反应采用问卷调查的形式进行统计，从试验第一天开始各组患者每天及时准确填写调查问卷，记录胃肠道状况。

1.6.2.2 肝功能观察：

分别于治疗前、治疗12周后抽取患者空腹静脉血10mL，分离血清后，检测肝功能指标。

2.统计学方法

应用SPSS处理试验数据，计量资料采用x¯±s表示，采用t检验，计数资料比较采用x²检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 体重、BMI及体脂百分比变化

用药前，各组患者体重、BMI和体脂百分比无明显差异，用药后，各组患者治疗后体重、BMI和体脂百分比均有明显下降(P＜0 .05)；其中，在两种构型的七叶树皂苷或麦角皂苷与奥利司他联用中观察到了协同的减重效应，试验数据显示同时给予七叶树皂苷或麦角皂苷与奥利司他患者体重、BMI和体脂百分比与单独给予奥利司他组患者相比存在显著差异(P＜0 .01))；给予芒果苷与奥利司他减重、减脂效果不如同时给予七叶树皂苷或麦角皂苷与奥利司他，效果与单独给予奥利司他相当，见表1。

表1体重、BMI及体脂百分比变化

注：与用药前相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与⑤组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01。

2.2 不良反应观察

单独给予奥利司他12周后可观察到部分患者出现脂肪性大便、脂肪写、腹痛或胃肠排气增多现象(多数患者同时存在多个不良胃肠道反应)；与单独给予奥利司他相比，同时给予α型七叶树皂苷与奥利司他能够显著缓解奥利司他引起的胃肠道不良反应。同时给与芒果苷与奥利司他也观察到了缓解不良胃肠道反应的现象，但效果不如同时给予α型七叶树皂苷与奥利司他；而当所述七叶树皂苷为β型时，观察不到显著降低奥利司他胃肠道反应的效应。这种情况也发生在当麦角皂苷替代七叶树皂苷时，见表2。

表2胃肠道副反应观察(n)

单独给予奥利司他12周后患者血清中丙氨酸氨基转移酶ALT、总胆红素Tbil及天门冬氨酸氨基转移酶AST含量虽然仍然在正常范围内，但是与治疗前相比各功能指标有显著上升(P＜0 .01)，提示可能存在肝损伤趋势；而给予α型七叶树皂苷与奥利司他患者治疗前后ALT、Tbil及AST无明显差异，安全性较高；然而当所述七叶树皂苷为β型时，同样观察到ALT、Tbil及AST含量显著上升，这种情况也发生在当麦角皂苷或芒果苷替代七叶树皂苷时，

表3肝功能观察

注：与治疗前相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

总的来说，给予α型七叶树皂苷与奥利司他联用观察到了令人惊奇的疗效，具体表现为减重效果显著优于单独给予奥利司他，且明显缓解了单独给予奥利司他引起的胃肠道不良反应及肝功能损伤，并且难能可贵的是在其他药物组合中观察不到这种效应。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

• 关于嫦娥

湖北嫦娥生物股份有限公司是一家专注[非医药技术 亚健康理疗]的专精特新科技小巨人企业。集团总投资规模1.63亿元，有1家国家级科技企业孵化器丨众创空间，1家专精特新小巨人企业、2家规上企业、4个研究中心、5个材料种、养基地，6家国家级高新技术企业。

公司围绕《健康中国行动（2019-2030年）》15个专项行动，《“健康中国2030”规划纲要》《中国防治慢性病中长期规划（2017-2025年）》等重要政策文件，针对“肿瘤癌症，心脑血管、三高危害，代谢障碍、失眠抑郁、体弱多病、疼痛困扰”等亚健康预防康复需要，钻研包括“细胞抗衰、药食康复、特膳调理、营养干预”等创新性新对策，为人民持续输出“更先进、更绿色、更经济、更安全、更高效”的科学技术成果，帮助亚健康人群“减少就医频率，降低药物依赖，提高生活质量”。

10余年来，公司先后与20余所高校、知名专家团队开展产学研联合行动，针对亚健康、慢病问题发明创造新技术新方法。目前共获得了200+发明专利授权，其中40余项科研成果进入应用，持续在研课题70余项。

嫦娥生物股份声明：由于创新创造探索客观需要，本公司官网、公众号、视频号、学术交流用书刊等所发表的内容仅为科研同行、健康从业者一般性学习参考，为预防医学、营养医学、康复医学从业者提供前沿科研信息交流，案例参考；所涉及功效相关描述均有对应的实验室专项及行业检测数据支持，并不代表针对消费者的宣称和指导；涉及到的保健食品、功能性食品、特膳食品等不能替代药物，读者不应在缺乏具体专业掌握的情况下，擅自断章取义，盲目行动。