高尿酸血症治疗的革命：肠道菌群的可能性新策略的研究进展

引言

高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)，当嘌呤代谢过程受到干扰时，这种平衡将被打破，导致高尿酸血症的发生。高尿酸血症是痛风发病的关键因素。根据2018-2019年中国慢性病及其相关危险因素监测数据显示，我国成年居民中有14%患有高尿酸血症，痛风的患病率为0.86%～2.20%。值得注意的是，男性的患病率高于女性，城市居民高于农村居民，沿海地区高于内陆地区。更令人担忧的是，痛风的患病率近年来呈现出逐年上升的趋势，且发病年龄也在逐渐年轻化。

高尿酸血症与肠道菌群

研究表明，肠道菌群的变化与高尿酸血症的发病密切相关。肠道菌群失衡会导致嘌呤和尿酸的代谢异常，进而影响尿酸的排泄。此外，肠道菌群的失调还与肠道炎症反应有关，这进一步加剧了高尿酸血症的病情。中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室, 最新研究结果表明，血浆中的甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺与高尿酸血症肾病高度相关，结果提示肠道菌群在高尿酸血症肾病的发病机制中发挥着重要作用。因此，调节肠道微生物群或可以帮助治疗和预防高尿酸血症这种疾病。

调节肠道菌群的可能性策略

传统上，高尿酸血症的治疗主要依赖于药物治疗，如降低尿酸生成的药物(比如别嘌呤醇)和促进尿酸排泄的药物(如布苯司的)。此外，饮食控制，包括限制高嘌呤食物的摄入，也是治疗的一部分。然而，这些方法并不总是对所有患者有效，且可能引起不良反应，如药物引起的肾脏损伤。

目前，已有研究提出了通过调节肠道菌群来治疗高尿酸血症的可能性。例如：使用益生菌(如双歧杆菌和乳杆菌)或益生元(如多酚、肽和植物化学物质)可以改善肠道菌群的组成，从而预防或治疗。中山大学柳雁团队的研究也发现，特定的微生物(如Alistipes indistinctus和马尿酸)能够促进肠道尿酸排泄，为维持尿酸稳态的微生物-宿主串扰提供了新的见解。粪便移植，作为一种更直接的肠道菌群调节方法，也在初步研究中显示了治疗高尿酸血症的潜力。通过将健康人的粪便菌群转移到高尿酸血症患者体内，有望重建患者的肠道菌群平衡，进而影响尿酸的代谢。

2020年2月，中国医学科学院的科研团队在Acta Pharmaceutica Sinica B发表了一篇“Abnormal metabolism of gut microbiota reveals the possible molecular mechanism of nephropathy induced by hyperuricemia”的研究论文，该研究通过给SD大鼠随饮食给予大量尿酸盐前体(包括酵母粉和腺嘌呤)，使尿酸盐在肾脏蓄积，进而损伤肾单位，建立了实验模型。氨基酸代谢失衡与慢性肾病有关。例如，谷氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在单侧输尿管梗阻(UUO) 大鼠中的水平发生改变。色氨酸与UUO中的肾小管间质纤维化有关。在本研究中，我们还发现了一组氨基酸，其中谷氨酸、甘氨酸和丝氨酸与高尿酸血症诱发的肾病有密切关系，并显示出对该疾病具有高敏感性和特异性的良好预测能力。尿酸途径的针对性分析表明，在患病条件下肠道菌群的氮循环失调，例如尿酸分解途径增强、尿素肝肠循环。所以，肠道微生物群的代谢酶(例如脲酶)可能是治疗或预防这种疾病的有效方法。

图1 一组代谢物和细菌菌株随着高尿酸血症肾病的进展而变化

2024年2月26日，中山大学的科研团队在Cell Host & Microbe期刊上在线发表了一篇题为“Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia”的研究论文。这项研究揭示了Alistipes indistinctus衍生的马尿酸在促进肠道尿酸排泄、缓解高尿酸血症方面的重要作用。进一步的研究发现，在高尿酸血症患者中，Alistipes indistinctus的丰度和中心性均有所降低。通过综合宏基因组学和代谢组学分析，马尿酸被确定为介导Alistipes indistinctus降低尿酸水平的关键微生物效应因子。

从机制上讲，Alistipes indistinctus衍生的马尿酸增强过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 与 ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 (ABCG2) 启动子的结合，从而促进肠道尿酸盐排泄。为了促进这种增强的排泄，马尿酸还以包含 PDZ 结构域 1 (PDZK1) 依赖性的方式促进 ABCG2 定位到刷状缘膜。这些发现表明，Alistipes indistinctus和马尿酸促进肠道尿酸盐排泄，并为维持尿酸稳态中微生物群与宿主的相互作用提供了关键作用。

图2 图形概要马尿酸在促进肠道尿酸排泄、缓解高尿酸血症方面的重要作用

未来展望

尽管目前关于肠道菌群调节在治疗高尿酸血症方面的研究取得了一定的进展，但仍需更多的临床试验来验证这些策略的有效性和安全性。此外，还需要进一步探讨肠道菌群失调与高尿酸血症之间复杂的相互作用机制，以开发出更为有效的治疗方法。总之，肠道菌群作为一个新的治疗靶点，为高尿酸血症的治疗提供了新的思路。通过改善肠道菌群的平衡，有望为高尿酸血症患者提供一种新的治疗选择。未来的研究需要进一步探索肠道菌群如何影响HUA的发病机制，以及如何精确调控肠道菌群，以实现对HUA的有效治疗。

参考文献：

1. Libin Pan, Pei Han, Shurong Ma, Ran Peng, Can Wang, Weijia Kong, Lin Cong, Jie Fu, Zhengwei Zhang, Hang Yu, Yan Wang, Jiandong Jiang, Abnormal metabolism of gut microbiota reveals the possible molecular mechanism of nephropathy induced by hyperuricemia, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020, 10(2): 249-261,

2. Ying-Xi Xu, Lu-Di Liu, Jiang-Yuan Zhu, et al., Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia, Cell Host & Microbe, 2024, ISSN 1931-3128, https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.02.001.

3. 国家卫生健康委办公厅, 成人高尿酸血症与痛风食养指南(2024年版)[2024-02-08].